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中药作为民族瑰宝，已应用了数千年。揭示中药单体的直接作用靶点和作用机制，可大大提高新药发现的速度以及中药的接受程度。小檗碱（BBR），与二甲双胍、阿司匹林等并称为“神药”，药理活性广泛。除传统的抗痢疾杆菌活性外，小檗碱在II型糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病等方面的新生物学作用逐渐被发现和阐明。基于此，BBR的直接靶点已陆续被发现，但其复杂而巧妙的网络机制尚未完全阐明。目前，还不清楚哪些蛋白质是同时调节多种信号通路的关键靶点节点，以及这些关键节点蛋白如何发挥更主要的作用。如果能够阐明BBR的关键靶点，不仅有助于我们理解生物进化的本质，而且为新药的发现提供了可药物靶点。
基于之前的研究基础，中国医学科学院医药生物技术研究所宋丹青研究员团队使用全新的BBR二苯酮光亲和探针，通过基于活性的蛋白质组分析（ABPP）技术寻找抗炎症的关键直接靶点。首先通过多学科交叉的手段，首次发现并验证EIF2AK2（也称为PKR）、eEF1A1、PRDX3和VPS4B作为BBR的直接靶点，发挥协同抗炎作用。其中，BBR通过离子键与EIF2AK2结合，Kd值为7.12 μmol/L，并通过EIF2AK2同时调控多种炎症通路，提示EIF2AK2是BBR抗炎作用的关键靶点节点。此外，BBR可以精妙地抑制EIF2AK2二聚体形成而不是直接抑制其酶活性，选择性抑制JNK、NF-κB、AKT和NLRP3等多种炎症信号通路，具有良好的安全性。体内研究进一步证实，BBR以EIF2AK2依赖的方式抑制炎症反应。数据表明，EIF2AK2作为BBR调控多种信号通路的关键靶点，使BBR协同发挥抗炎作用。因此，抑制EIF2AK2二聚体形成可能成为治疗炎症相关疾病的重要靶点。该研究发表于《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）。
Discovery and identification of EIF2AK2 as a direct key target of berberine for anti-inflammatory effects
Wei Wei, Qingxuan Zeng, Yan Wang, Xixi Guo, Tianyun Fan, Yinghong Li, Hongbin Deng, Liping Zhao, Xintong Zhang, Yonghua Liu, Yulong Shi, Jingyang Zhu, Xican Ma, Yanxiang Wang*, Jiandong Jiang*, Danqing Song*
Acta Pharm Sin B 2022. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.12.009
作者简介
宋丹青，中国医学科学院医药生物技术研究所研究员，长聘副教授，博士生导师。主要研究方向为抗感染、抗肿瘤及抗代谢药物的化学与化学生物学研究。致力于从我国生物碱天然产物，如小檗碱、苦参碱、槐果碱、以及苦豆碱等中寻找创新药物，阐明其生物活性、化学生物学机制与化学基础，获得具有不同生理活性、潜在应用价值的候选物用于临床前研究。另一方面致力于新药研发，成功主持多项新药的研发工作，获新药证书4项。获得卫计委突贡专家、国家自然科学二等奖、国家科技进步二等奖、中国药学会科学技术二等奖等奖项。
蒋建东，中国工程院院士，中国医学科学院药物研究院院长，研究员，博士生导师，医药生物技术研究所病毒研究室主任。主要从事抗病毒，抗代谢性疾病和抗肿瘤的新药研究，发现了新的降血脂信号通路机理及药物；发现了新的难以引起耐药的抗病毒机理，靶点与药物；研发了新结构的抗肿瘤药物候选物。在Nature Medicine, Cancer Cell, Hepatology, PNAS，Cancer Research 等国际重要的SCI 杂志上发表论文290余篇。获中国及国际发明专利48 项，主持或参与的研究获新药证书和临床批件7个。毕业博士生27 名，2人获教育部全国优秀博士学位论文。获多项相关部门奖励，1999年获国家自然科学基金杰出青年奖，2000年获香港”求是”科学基金优秀青年学者奖。牵头抗感染研究团队，2009年获”全国杰出专业技术人才先进集体”奖，2011年获国家科技进步二等奖（第一完成人）。
汪燕翔，中国医学科学院医药生物技术研究所研究员，博士生导师。主要研究领域为抗感染、炎症相关及糖脂代谢紊乱药物的化学生物学研究，包含生物功能分子如小分子探针等的设计、合成、解析等化学研究，以及活性筛选、作用机制、作用靶点的探索、验证、信号通路研究等生物学及药理学研究工作。作为课题负责人主持并承担国家自然科学基金，十三五重大专项（品种），科技部重大专项子课题，北京市自然科学基金面上项目，协和青年基金，院所长基金，以及国家重点实验室开放课题等课题。两次获得中国药学会科学技术奖二等奖、青年科技人员创新论坛二等奖等。
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